Ngày mới thành lập, trường mang tên Đồng Khánh. Lễ đặt viên đá đầu tiên xây dựng ngôi trường này diễn ra vào ngày 15/7/1917, với sự hiện diện của Vua Khải Định. Đây cũng từng là ngôi trường nữ đầu tiên và duy nhất dành cho nữ sinh cả 13 tỉnh Trung Kỳ bấy giờ đến học. Nhiều nữ sinh Đồng Khánh đã trở thành những nhà khoa học, nhà văn hóa, giáo dục, nhà quân sự, nhà ngoại giao, nhà báo, văn nghệ sĩ, nghệ nhân tài hoa trên nhiều lĩnh vực…
Trải qua bao thăng trầm của lịch sử, trường được mang nhiều tên gọi khác nhau. Từ năm 1919 đến 1954, trường mang tên Cao đẳng tiểu học Đồng Khánh. Từ 1955 - 1975, trường mang tên trường Nữ trung học Đồng Khánh gồm hai cấp: Đệ Nhất cấp và Đệ Nhị cấp. Sau ngày thống nhất đất nước, trường được mang tên Trường cấp III Trưng Trắc. Từ năm 1981 đến nay, trường được đổi tên thành Trường Trung học phổ thông Hai Bà Trưng.
Trong suốt khoảng thời gian từ khi thành lập đến năm 1975, đây là ngôi trường nữ duy nhất ở miền Trung dạy đủ các môn: Văn - Thể -Mỹ -Hạnh và lao động kỹ thuật. Ngoài việc học văn hóa và nữ công gia chánh (may vá, thêu thùa, làm bánh, làm mứt...), nữ sinh Đồng Khánh còn được học cách nuôi con, cách quản lý gia đình, được rèn luyện phong cách người con gái có học thức, có giáo dục, giản dị, trang nhã, lịch sự, khiêm tốn, tế nhị trong giao tiếp và một số môn học cơ bản về cứu thương.
Theo kiến trúc ban đầu, trong trường còn có văn phòng, thư viện, bệnh xá, phòng thí nghiệm, phòng nhạc, phòng nữ công gia chánh, nhà bếp... tất cả được quét bằng vôi màu hồng thắm. Kể từ khi thành lập đến nay, nhà trường đã gia cố hay xây dựng thêm một số công trình phục vụ dạy và học, tuy nhiên dáng vẻ ngôi trường nói chung và diện mạo cổng trường nói riêng không thay đổi đáng kể.
Trường Trung học phổ thông Hai Bà Trưng, Huế hiện là một trong những ngôi trường lớn ở miền Trung và trên toàn quốc, trung bình hàng năm đào tạo 60 lớp học và hơn 4.000 học sinh. Đáng chú ý, từ năm 1975 đến nay, trường thu nhận cả học sinh nam và nữ. Trường Trung học phổ thông Hai Bà Trưng nay là một địa chỉ giáo dục có uy tín tại Thừa Thiên - Huế.
Riêng 10 năm gần đây, thầy và trò Trường Trung học phổ thông Hai Bà Trưng đã gặt hái được nhiều thành tựu đáng tự hào. Học sinh của trường đã giành được 424 giải trong các cuộc thi như: Học sinh giỏi cấp tỉnh, học sinh giỏi cấp quốc gia, Olympic 30/4 các tỉnh miền Nam và Tây Nguyên, các cuộc thi như sáng tác văn học "Trang viết học trò", thi tiếng Anh qua mạng Internet, thi văn nghệ, thi đấu thể dục thể thao…
Tại sân chơi nghiên cứu khoa học (Hội thi ISEF), như cuộc thi Vô địch tin học văn phòng, Hùng biện tiếng Anh cấp tỉnh, "Nuôi tinh thể thắp sáng ước mơ", "Cây bút triển vọng" cấp Quốc gia, viết thư Quốc tế UPU… học sinh nhà trường đã đoạt nhiều giải cao.
Trường Trung học phổ thông Hai Bà Trưng hiện có 100% giáo viên có trình độ đại học và trên đại học. Hằng năm trường có 100% học sinh tốt nghiệp trung học, trong đó có 98% đỗ đại học, có nhiều em là thủ khoa các trường đại học. Trường đã vinh dự được Chủ tịch nước tặng thưởng Huân chương Lao động hạng Nhì; Cờ đơn vị dẫn đầu phong trào thi đua của Chính phủ; Bằng khen của Thủ tướng Chính phủ và nhiều hình thức khen thưởng khác...