Kẻ sĩ thời loạn có hai cốt truyện: Truyện kể về thời Lê mạt với nhân vật trung tâm là Nguyễn Hữu Chỉnh, và truyện thời hiện tại với cặp nhân vật chính là nhà di truyền học Duy Thiện và bà Hoàng Lan, hồng nhan tri kỷ của ông.
Trong Kẻ sĩ thời loạn, nội dung được chuyển tải chính là bức tranh toàn cảnh về chính trị xã hội thời Lê mạt, một thời đại đầy biến động trong tiến trình lịch sử Việt Nam, một thời đại được đặc trưng bằng sự phân liệt và tranh chấp mạnh mẽ về quyền lực giữa các thế lực quân sự: Lê - Mạc, Trịnh - Nguyễn, rồi thế chân vạc Trịnh - Nguyễn - Tây Sơn.
Trong Kẻ sĩ thời loạn, tác giả hơn một lần cắt nghĩa về ý chí quyền lực và niềm khao khát tạo lập thân danh của Nguyễn Hữu Chỉnh: ông nhập thế, thoạt tiên chỉ mong tìm được minh chủ để cống hiến toàn bộ tài năng và những phẩm chất cá nhân của mình. Không gặp minh chủ, hoặc có nhưng không xứng đáng, hoặc xứng đáng nhưng ông lại không được tin dùng, Nguyễn Hữu Chỉnh đi đến quyết định chung cuộc: ông tự làm minh chủ cho chính mình.
Nhà văn Vũ Ngọc Tiến không những đã thực hiện một diễn giải khác về nhân vật lịch sử Nguyễn Hữu Chỉnh đầy phức tạp và rất khó đoán định mà còn tái kiến tạo một hình mẫu cho “kẻ sĩ thời loạn” theo quan niệm của riêng mình: đó là người trí thức (Nho giáo) lập thân giữa cảnh đời biến loạn đảo điên, đã biết buông bỏ sách vở và những trầm tư đạo lý để trở thành con người hành động quyết liệt trong thực tế, với một sự kiên trì hiếm thấy, một lòng dũng cảm vô bờ, một niềm đam mê cháy bỏng, hành động như một hy sinh để đất nước được thái bình, muôn dân được yên ấm.
