Hà Nội FC tham dự AFC Cup 2021 trên cương vị Đương kim vô địch Cúp quốc gia 2020, được xếp vào bảng G cùng với Bali United FC của Indonesia, Boeung Ket FC và đội thắng trong trận play-off 1 tại vòng loại.
Còn Sài Gòn FC, Câu lạc bộ lần đầu tiên góp mặt tại AFC Cup sẽ nằm chung bảng H với các đối thủ Kedah Darul Aman FC của Malaysia, Lion City Sailor của Singapore và đội thắng trong trận play-off 2 tại vòng loại.
Do ảnh hưởng của dịch COVID-19, nên theo quyết định mới đây nhất của AFC, 2 giải đấu cấp Câu lạc bộ của châu Á là AFC Champions League và AFC Cup năm 2021 sẽ được tổ chức tập trung tại một địa điểm với thể thức vòng tròn 1 lượt tính điểm xếp hạng đối với vòng đấu bảng.
Dự kiến, vòng bảng của AFC Cup 2021 sẽ khởi tranh vào ngày 14/5/2021 đối với khu vực Nam Á, Trung Á và Đông Á; đối với khu vực Tây Á sẽ khởi tranh vào ngày 23/5/2021; khu vực Đông Nam Á sẽ khởi tranh từ ngày 22 đến 28/6/2021.
Đối với vòng bán kết khu vực, nhóm bảng Đông Nam Á sẽ chỉ thi đấu theo thể thức loại trực tiếp 1 trận, dự kiến tổ chức vào ngày 10-11/8/2021, vòng chung kết khu vực Đông Nam Á diễn ra vào ngày 25/8/2021
Nhóm bảng Tây Á sẽ duy trì thể thức 2 lượt, đội thắng sẽ là đại diện của Tây Á góp mặt tại trận chung kết toàn giải, vòng chung kết khu vực Nam Á/Trung Á/Đông Á diễn ra vào ngày 11/8/2021 (lượt đi) và ngày 25/8/2021 (lượt về).
Vòng bán kết liên khu vực Nam Á, Trung Á, Đông Á, Đông Nam Á sẽ được tổ chức vào ngày 14-15/9/2021 (lượt đi) và ngày 28-29/9/2021 (lượt về). Vòng chung kết liên khu vực sẽ diễn ra vào ngày 20/10/2021 (lượt đi) và 3/11/2021 (lượt về). Trận chung kết tranh Cúp vô địch AFC Cup 2021 (giữa đội vô địch khu vực Tây Á và đội vô địch liên khu vực) sẽ được tổ chức vào ngày 26/11/2021.
Địa điểm tổ chức các trận đấu tại vòng bảng sẽ được xác định sau khi AFC đạt được sự thống nhất với các quốc gia chủ nhà.
