Tham dự vòng loại có 18 đội bóng và chia thành 3 bảng. Các trận đấu vòng loại sẽ diễn ra từ ngày 2 - 12/12/2021 với 5 lượt đấu vào các ngày 2/12, 4/12, 7/12, 10/12 và 12/12. Các đội trong từng bảng sẽ thi đấu vòng tròn 1 lượt tính điểm xếp hạng, chọn ra 6 đội xếp nhất, nhì của 3 bảng và 1 đội thứ 3 có thành tích tốt nhất cùng với đội đăng cai vòng chung kết sẽ thi đấu vòng chung kết. Trường hợp đội bóng đại diện nơi đăng cai vòng chung kết có mặt trong nhóm 7 đội có thành tích tốt nhất vòng loại thì đội thứ ba có thành tích phụ tốt thứ nhì của 3 bảng sẽ giành quyền lọt vào chung kết. Vòng chung kết giải U21 quốc gia 2021 dự kiến diễn ra từ ngày 16 đến 25/12, tại trung tâm PVF.
Sau phần bốc thăm, Ban tổ chức đã xác định được 3 bảng đấu. Cụ thể, Bảng A gồm: Hà Nội - Đông Á Thanh Hóa - Hoàng Anh Gia Lai - Khánh Hòa - Gia Định - Đồng Nai.
Bảng B có sự góp mặt của các đội: PVF Hưng Yên - Nam Định - SHB Đà Nẵng - Thừa Thiên Huế - TP Hồ Chí Minh - Đồng Tháp.
Và Bảng C gồm các đội: Viettel - Sông Lam Nghệ An - Học viện NutiFood - Becamex Bình Dương - Quảng Nam - Bến Tre.
Vòng loại lần này không chỉ là dịp giúp các cầu thủ được cọ xát tích lũy thêm kinh nghiệm mà còn là cuộc tranh tài hấp dẫn và sôi nổi trong việc tranh ngôi thứ lọt vào vòng chung kết; đồng thời, giúp cho Liên đoàn Bóng đá Việt Nam phát hiện thêm những tài năng mới bổ sung cho đội tuyển U23 Việt Nam chuẩn bị cho các nhiệm vụ quốc tế trong năm 2022 như: SEA Games 31 (dự kiến vào tháng 5), Vòng chung kết U23 châu Á (tháng 6) và Asiad Hàng Châu (tháng 9).
