Không thể thi đấu ở US Open 2022 do chưa được tiêm phòng COVID-19, Djokovic thu hút sự chú ý khi trở lại mùa giải năm nay. Tay vợt người Serbia đã nhận được những tràng pháo tay cổ vũ từ hàng nghìn người hâm mộ có mặt ở khán đài sân Arthur Ashe.
Trước Alexandre Muller- tay vợt xếp thứ 84 thế giới, Djokovic không mất nhiều sức để giành chiến thắng. Tay vợt Serbia áp đảo hoàn toàn đối phương và thắng dễ 6-0 ngay set đầu tiên. Djokovic bẻ giao bóng lần thứ tư để vươn lên trong set thứ hai và giành thắng lợi 6-2. Muller thể hiện tham vọng hơn ở set đấu thứ 3, khi hoà 3-3 với Nole. Tuy nhiên, Djokovic ngay sau đó đã giành quyền kiểm soát để kết thúc set đấu với chiến thắng 6-3.
Chiến thắng này giúp Djokovic chiếm ngôi đầu bảng xếp hạng thế giới, thay thế Carlos Alcaraz, người đã đánh bại Djokovic trong trận chung kết Wimbledon hồi tháng 7. Tay vợt này sẽ ra quân tại US Open 2023 trong trận đấu với tay vợt Dominik Koepfer của Đức.
Đối thủ của Djokovic tại vòng 2 US Open sẽ là tay vợt Bernabe Zapata Miralles của Tây Ban Nha, người có sở trường trên sân đất nện.
