Trong nhiều thập kỷ, ông là nghị sĩ đảng Dân chủ, đại diện khu vực bầu cử gồm những khu giàu lẫn nghèo của thành phố Atlanta, bang Georgia. Ông được đồng nghiệp cả hai đảng kính trọng trong Quốc hội vì vai trò của ông trong các phong trào đấu tranh về quyền của người da màu vào những năm 1960. Khi còn trẻ, ông đã dẫn đầu cuộc tuần hành lịch sử ở Washington năm 1963 và bị đánh đập và bỏ tù vì phản đối tình trạng phân chia chủng tộc ở miền Nam của Mỹ.
Sau khi các nghị sĩ Ted Kennedy qua đời năm 2009 và John Mc Cain qua đời năm 2018, ông John Lewis được coi là nghị sĩ kỳ cựu cuối cùng của Quốc hội Mỹ. Chủ tịch Hạ viện Mỹ Nancy Pelosi mô tả ông Lewis là "một người phi thường của phong trào quyền dân sự, người mà lòng tốt, sự chân thành và dũng cảm của ông đã giúp biến đổi nước Mỹ".
