Theo thể thức mới, 8 đội đạt thứ hạng cao nhất từ vòng bảng (nhóm hạt giống) sẽ đối đầu với 8 đội thắng từ vòng play-off loại trực tiếp. Các đội nhóm hạt giống sẽ thi đấu trận lượt về trên sân nhà và không có quy định tránh gặp CLB cùng quốc gia.
Trận đấu được người hâm mộ mong chờ nhất có lẽ chính là trận "đại chiến" giữa PSG và Liverpool.
Liverpool là đội dẫn đầu tại vòng phân hạng với thành tích thắng 7 và chỉ thua 1 sau 8 lượt trận. Trong khi đó, PSG chính là đội bóng thi đấu ấn tượng nhất tại vòng play-off khi loại Brest với tổng tỷ số 10 - 0.
Đây được nhận định sẽ là trận đấu vô cùng khó khăn cho cả hai đội. Mặc dù Liverpool đang có phong độ cao nhưng phải đối đầu với một PSG đang thăng hoa sau vòng play-off thì mọi chuyện vẫn có thể xảy ra.
Một trận đại chiến cũng được người hâm mộ bóng đá thế giới mong chờ giữa hai đại diện của Tây Ban Nha là Real Madrid và Atletico Madrid. Với tính chất trận derby cùng viêc cả hai đang đua tranh quyết liệt chức vô địch La Liga mùa này nên đây sẽ là cặp đấu rất cân tài cân sức.
Los Blancos không thi đấu thành công ở giai đoạn phân hạng của Champions League mùa này nhưng họ đã chứng minh bản lĩnh khi giành chiến thắng trước Man City ở vòng play-off.
Trong quá khứ, Real luôn có duyên khi đối đầu với Atletico. Họ đã hai lần giành chiến thắng trước đội bóng cùng thành phố trong trận chung kết giải đấu ở mùa 2013 - 2014 và 2015 - 2016. Tuy nhiên, ở cả hai trận đấu này, Real Madrid đều bị cầm hòa ở 90 phút.
Một trận chiến nội bộ khác ở vòng 16 đội là màn đụng độ của hai đại diện nước Đức là Bayern Munich và Leverkusen. Đây cũng là hai đội bóng đang đua tranh ngôi vô địch tại Bundesliga mùa này.Trận đấu là màn so tài giữa hai đại diện xuất sắc nhất Bundesliga thời điểm này. Tại giải trong nước, Leverkusen đang vươn lên và họ không thua Bayern Munich trong 6 trận đối đầu gần đây.
Đáng chú ý, trong những lần gặp nhau trước đó, cũng như các trận đấu giữa Real Madrid - Atletico Madrid, cặp đấu giữa Bayern Munich - Leverkusen cũng đều kết thúc với kết quả bất phân thắng bại.
Hai lượt trận vòng 16 đội Champions League sẽ diễn ra từ ngày 5 - 13/3.
UEFA cũng đã tiến hành bốc thăm nhánh đấu ở vòng tứ kết, bán kết và chung kết. Theo đó, nhánh đấu của Real là cực nặng. Đội thắng cặp Real/ Atletico sẽ đối đầu với Liverpool hoặc Arsenal ở các vòng trong. Ở nhánh còn lại, Barca và Bayern có thể sẽ đối đầu với nhau ở vòng bán kết.
