Ngay ở lượt bốc thăm đầu tiên, lá thăm đã đưa hai CLB mạnh nhất Barcelona và Manchester United chạm trán nhau. Trong lịch sử, Barcelona và Manchester United từng đối đầu 13 lần tại Cup châu Âu, gần nhất là ở tứ kết Champions League 2018-2019 khi Barcelona thắng 1-0 trên sân khách và 3-0 trên sân nhà.
Một số cặp đấu đáng chú ý khác là Juventus của Italy chạm trán Nantes của Pháp hay Roma của Italy gặp Salzburg của Áo. Á quân giải vô địch Bồ Đào Nha mùa trước, Sporting Lisbon, sẽ gặp á quân Đan Mạch Midtjylland. Một đại diện khác của Ligue 1 là Rennes chạm trán CLB Ukraine, Shakhtar Donetsk. Á quân Europa League 2017 Ajax Amsterdam chạm trán đội bóng mới nổi tại Bundesliga Union Berlin. Bayer Leverkusen, đội đang được cựu tuyển thủ Tây Ban Nha Xabi Alonso dẫn dắt, đối đầu Monaco. Sevilla, đội thành công nhất trong lịch sử Europa League với 6 lần vô địch, chạm trán CLB Hà Lan PSV.
Lượt đi của vòng loại trực tiếp sẽ diễn ra vào ngày 16/2/2023, lượt về diễn ra một tuần sau đó. Đội thắng vòng loại trực tiếp sẽ bắt thăm chia cặp vòng 1/16 với các đội nhất bảng, gồm: Arsenal, Fenerbahce, Real Betis, Union Saint-Gilloise, Sociedad, Feyenoord, Freiburg và Ferencvaros.
